De introductie van virale inactivatie van van plasma afgeleide factor VIII (pd-FVIII) en van recombinant factor VIII (r-FVIII) heeft het gebruik van antihemofiele factoren (AHF) voor het management van hemofilie A veiliger gemaakt. Het belangrijkste iatrogeen probleem is het risico dat de patiënt inhibitoren ontwikkelt. Niet eerder behandelde patiënten (previously untreated patients, PUP’s) zijn er het meest aan blootgesteld. Verscheidene verworven of aangeboren risicofactoren werden beschreven, maar een van de kritieke elementen is de invloed van de bij het begin van de behandeling gebruikte AHF, wat de vraag doet rijzen of het risico op vorming van inhibitoren anders is bij pd-FVIII dan bij r-FVIII.

Tot op heden werden alleen observatiecohorts bestudeerd om deze vraag te beantwoorden. De resultaten spraken mekaar tegen: van de zes grootste cohorts suggereerden er drie een verlaging van het risico met producten op basis van pd-FVIII, terwijl de andere drie geen verschil aangaven tussen pd-FVIII en r-FVIII. Een meta-analyse met betrekking tot 2094 patiënten die werd gepubliceerd in 2010, bracht geen betekenisvol verschil aan het licht, ondanks een positief responspercentage van 17,4 % (14,2-21,2) bij de patiënten die r-FVIII kregen, tegen 9,3 % (6,2-13,7) bij de patiënten die pd-FVIII kregen. Recent bleek uit gegevens die werden gehaald uit het Franse register FranceCoag, dat PUP’s die met pd-FVIII werden behandeld, een lagere incidentie van inhibitoren met hoge titer vertoonden na de eerste 75 blootstellingsdagen (ED’s) tegenover de patiënten die werden behandeld met r-FVIII octocog alfa. Het SIPPET-onderzoek verscheen in 2016. Deze gerandomiseerde test vergeleek de incidentie van de vorming van inhibitoren tijdens de eerste 50 perfusies van pd-FVIII of r-FVIII (of gedurende de eerste 3 jaar) bij PUP’s. De resultaten van het SIPPET-onderzoek laten een algemeen percentage van vorming van inhibitoren zien van 26,8 % (95 % CI, 18,54-35,2) met pd-FVIII, tegen 44,5 % (34,7-54,3) met r-FVIII. Dit verschil werd ook waargenomen voor de inhibitoren met hoge titer: 18,6 % (95 % CI, 11,2-26,0) met pd-FVIII en 28,4 % (95 % CI, 1,69, 0,96-2,98) met r-FVIII. De publicatie van het SIPPET-onderzoek bracht een debat op gang dat werd samengevat in een recent nummer van het tijdschrift Haemophilia10-13.

Wij willen wijzen op een aantal belangrijke punten. Ondanks alle kritiek is het SIPPET-onderzoek de meest uitgebreide gerandomiseerde studie ooit op het gebied van hemofilie, een aandoening die volgens de WGO-criteria valt onder de zeldzame aandoeningen. Een onderzoek van dit type vergde uiteraard een internationale multicentrische structuur, een model dat frequent wordt toegepast bij klinische tests, waarbij landen betrokken zijn met uiterst heterogene verzorgingsniveaus. Toepassing van deze strategie in andere domeinen (oncologie, antitrombotische therapieën, enz.) weekt niet dit soort van kritiek op de methode los.

Een bezwaar betreft het feit dat het SIPPET-onderzoek niet een enkel product vergelijkt met een ander. Het heeft inderdaad tot doel een vergelijking te maken van de incidentie van de vorming van inhibitoren tussen de twee belangrijkste productgroepen, pd-FVIII en r-FVIII. Deze twee productklassen bijeenbrengen in een zelfde prospectieve studie is vermoedelijker leerrijker dan cohortonderzoeken of meta-analyses die vergelijkingen maken van alle geneesmiddelen samen. De originele structuur van een gerandomiseerd onderzoek naar pd-FVIII ten opzichte van r-FVIII in elk centrum waardoor vergelijking mogelijk is van individuele patiënten in een zelfde omgeving, die op dezelfde manier en door hetzelfde team worden behandeld, lijkt verstandig om meer systematische fouten te vermijden dan de randomisering van iedere patiënt per land.

Het is duidelijk dat de van plasma afgeleide producten geen oplossing bieden voor het probleem van de inhibitoren11, maar het SIPPET-onderzoek geeft aan dat de incidentie van de vorming van inhibitoren (beoordeeld in een gecentraliseerd laboratorium, wat niet het geval is in cohortonderzoeken of meta-analyses), aanzienlijk hoger lag bij PUP’s die werden behandeld met r-FVIII tijdens de eerste 50 ED’s. Het SIPPET-onderzoek geeft dus een antwoord dat is geschraagd door stevige elementen op de vraag of de incidentie van het opduiken van inhibitoren bij patiënten met hemofilie A tijdens de eerste 50 ED’s verschilt naargelang in het onderzoek pd-FVIII dan wel r-FVIII werd gebruikt.

In de meeste medische contexten oordeelt de evidence-based geneeskunde dat een gecontroleerde gerandomiseerde studie, ook al bevat ze onvermijdelijk tekortkomingen, een grotere bewijskracht heeft om antwoord te geven op een klinische vraag, dan een groepering van resultaten afkomstig van retrospectieve studies of cohortonderzoeken. Waarom zou hemofilie daarop een uitzondering vormen?

Tot slot willen wij twee belangrijke opmerkingen maken: gecontroleerde gerandomiseerde klinische tests zijn moeilijk uitvoerbaar op het vlak van aangeboren hemofilie. Dit type van onderzoeken in deze context is uiterst zeldzaam. Ze hebben dus niet dezelfde overtuigingskracht als in andere gebieden van de geneeskunde. Het feit dat bepaalde auteurs de resultaten van het SIPPET-onderzoek in vraag stellen in vergelijking met die van cohorteobservatieonderzoeken bewijst dat de cultuur van de randomisering niet is doorgedrongen op het vlak van hemofilie.

Het SIPPET-onderzoek is een gerandomiseerde en gecontroleerde studie, die belangwekkende resultaten heeft opgeleverd en in een belangrijk tijdschrift is verschenen. Het gaat voorts over een academisch onderzoek gefinancierd met overheids- en privégeld en het werd niet uitgevoerd op initiatief van een farmaceutisch bedrijf. Deze argumenten zetten ons ertoe aan om het SIPPET-onderzoek te beschouwen als een referentie in zijn domein en dat er rekening mee moet worden gehouden bij het nemen van klinische beslissingen.

Tot besluit, op basis van de enige beschikbare gecontroleerde gerandomiseerde studie betreffende de behandeling van patiënten met hemofilie A, is CoMETH van oordeel dat r-FVIII immunogener is dan pd-FVIII. De toename van de immunogeniciteit leidt tot een gelijkaardige stijging van het risico op inhibitoren met een hoge titer. De kans is klein dat deze conclusie zal leiden tot radicale veranderingen in de klinische praktijk, maar ze moet aanzetten tot een omzichtiger gebruik van AHF r-FVIII bij PUP’s, die een hoger risico op de vorming van inhibitoren lopen. Het voorzorgsprincipe moet op deze gegevens verplicht worden toegepast. De keuze van het type van AHF door de arts op het moment van de aanvang van de behandeling van een PUP hangt af van verscheidene factoren en moet rekening houden met de sociale omgeving, de patiënt, en de voorkeuren van de familie na toestemming met kennis van zaken. Deze keuze moet ook een stratificatiestrategie van de risico’s inhouden, die rekening houdt met alle risicofactoren voor de ontwikkeling van inhibitoren, onder meer het type van oplossing.

Source : Haemophilia 2018